抑郁症以情绪低落、兴趣减退和快感缺失为主要临床特点。根据2016年WHO统计数据显示，抑郁症占全球非致命疾病总负担的10%，预计到2030年将上升至世界疾病负担首位。

 

目前认为生物、心理、社会环境等因素共同导致抑郁症的发生，童年创伤作为重要的社会环境因素可以增加个体对抑郁症的易感性。WHO的调查显示，全球超过1/3的人口曾经历过童年创伤，且伴有童年创伤的人群中约有28.9%的人未来可能会罹患精神障碍，对身心健康的影响贯穿整个生命过程。

 

因此，探讨童年创伤与抑郁症间的关系及机制对抑郁症的防治至关重要。-天津南开华仁医院

 

既往研究表明，童年创伤与日后细胞因子水平增加呈正相关，而抑郁症发病的生物学机制又包括了慢性炎性反应，所以炎性反应紊乱可能是童年创伤导致抑郁症的生物学机制之一。

 

此外，童年创伤对炎性反应造成的影响可能与神经内分泌系统表达紊乱有关。

 

童年创伤通过表观遗传调控机制导致糖皮质激素受体（GR）甲基化增加、GR表达减少及功能障碍，继而加剧炎性反应。

 

本文就童年创伤与抑郁症发病之间的具体炎症机制进行综述。

 

一、童年创伤对抑郁症的影响-天津南开华仁医院精神心理科

 

童年创伤是指童年期经历的躯体虐待、性虐待、情感虐待、情感忽视或躯体忽视等，是严重的环境应激源之一，也是精神疾病发生的重要因素。

 

根据创伤的类型、严重程度和频率，在童年时期经历过虐待或忽视的人，其一生中罹患抑郁症或恶劣心境的可能性要比未经历童年创伤者高1.3～3.1倍。

 

一篇Meta分析对童年创伤进行亚种类分析，结果显示童年期经历情感虐待及情感忽视会增加罹患抑郁症的风险，而性虐待虽与抑郁症相关，但与情感虐待及情感忽视相比，罹患抑郁症的风险较低。

 

此外，Wiersma等发现，躯体虐待和性虐待与抑郁症的复发风险相关。

 

上述证据表明童年创伤可增加个体日后罹患抑郁症及复发的风险。

 

二、炎症、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴在童年创伤与抑郁症发生中的关系-天津南开华仁医院精神心理科

 

1.炎症在童年创伤与抑郁症之间的作用

 

炎症在精神疾病的病理生理学中发挥着重要作用。

 

近年来，有关炎性反应在精神疾病尤其是在抑郁症的发生与发展中发挥作用的研究逐年增多。

 

●相关研究显示，抑郁症与炎性反应有关，而炎性反应又受细胞因子的驱动和调节。细胞因子可能参与了抑郁症的发病过程。 

 

●Liu等发现，抑郁症患者血清中的炎症标志物水平升高，其中包括CRP、IL-6和TNF-α，而且IL-6、TNF-α水平与抑郁症严重程度呈正相关。

 

CRP是肝脏对细胞因子（尤其是IL-6和TNF）作出反应而产生的急性期反应物，并参与炎性反应。

 

●既往有报道显示，CRP可能与抑郁症的快感缺失症状呈正相关。 

 

●相反，有研究提示，细胞因子会诱发抑郁样行为，例如Sukoff Rizzo等将重组IL-6注入小鼠脑室内，小鼠产生了抑郁样行为。 

 

●治疗丙型肝炎的研究发现，有1/4的患者在应用干扰素后发展为抑郁症。

 

●在抗TNF治疗的研究中发现，抗TNF治疗后患者的抑郁症症状得到改善。 

 

因此，炎症与抑郁症之间可能存在相互作用的关系。

 

童年创伤可能会触发炎性反应。 相关研究报道，个体过早地暴露于生活压力与炎症活动水平呈正相关。 

 

●一项动物实验证明，心理应激会使中枢神经系统中的细胞因子水平升高，尤其是海马区域。

 

●Müller等在研究中发现，童年创伤量表（CTQ）亚量表分值与抗炎细胞因子IL-10之间不存在相关性，但与促炎细胞因子IL-6呈正相关。 

 

●Baumeister等针对童年创伤与成年炎症的一项Meta分析亦发现，童年创伤与TNF-α与的相关性最大，其次是IL-6和CRP。该Meta分析结论为童年创伤促进成年时期的炎性反应，表明童年创伤事件对炎性反应有显著的影响，且会延续到成年。

 

●此外，一项研究表明，在有童年创伤的受试者中，高水平的IL-6可能预测6个月后抑郁症发生的风险。 

 

综上，童年创伤可能会触发炎性反应，这种影响可能会持续到成年，进而导致该个体对抑郁症的易感性增加

 

 

2.HPA轴的调节因素GR在童年创伤与炎症之间的作用

 

●相关研究表明，童年创伤对炎性反应造成的持续影响可能与神经内分泌系统表达紊乱有关，具体原因可能是童年创伤亦会导致HPA轴的持续变化所致。

 

当个体受到创伤时，HPA轴会被激活，从而导致肾上腺释放糖皮质激素（GC），GR与GC结合后参与HPA轴的负反馈调节过程。因此，HPA轴功能活性受GR调节。

 

此外，GR亦是机体中最容易受到压力影响的介质之一。

 

●Marin等在研究慢性应激对青少年女性HPA轴调节的影响时发现，在高度慢性应激环境下，青少年女性的GR表达减少，而在无慢性应激环境下其GR表达增加。

 

由FKBP5基因编码的热休克蛋白-90-相关的共伴侣蛋白FK506结合蛋白51（FKBP51）可以调节GR的活性，并且与童年创伤和抑郁症均有关联。

 

FKBP51参与调节细胞内GR活性的超短负反馈机制，通过减少与配体结合和阻碍受体复合物向核内转移改变GR的功能。

 

童年创伤使得FKBP5基因型特异性远端增强子去甲基化，导致FKBP51表达增多，负反馈机制增强，从而降低GR的活性。

 

总之，童年创伤通过影响GR及其伴侣蛋白FKBP5基因的甲基化过程调控HPA轴的功能，使得童年创伤对个体产生持久的影响。

 

GR本身不仅是HPA轴的调节因子，又是炎性反应的重要调节因子。GR表达及功能障碍导致HPA轴负反馈调节障碍，继而使GC水平升高，高水平的GC会加剧炎症，对海马产生有害影响。

 

●Kim等发现，长期增加的GC介导了核因子-κB、丝裂原活化蛋白激酶和促炎细胞因子表达的增加，从而促进了持续的炎性反应。

 

●此外，另有研究得出不同的结论，显示炎性反应本身可以直接加剧受损的GR功能，从而导致持续的GR抵抗进入成年期。

 

促炎细胞因子通过STAT5磷酸化抑制GR从细胞质向细胞核的易位以及通过激活GRβ（是GR的一种非活性形式）活性抑制GR功能。

 

GR功能障碍亦可导致抑郁症，Wang等向小鼠的海马内注射GR抑制剂，使其海马神经元内的GR表达降低从而建立了产后抑郁模型，说明GR表达降低，HPA轴功能过度活跃可能会导致抑郁症。

 

●同时有研究认为，芍药苷可通过恢复GR相关功能障碍和下调HPA轴功能活性改善抑郁样行为。

 

●Adzic等在研究童年创伤与健康人群的消极情绪时发现，外周血单核细胞中的GRα翻译亚型介导了童年创伤对应激相关的精神障碍风险的影响。

 

其中40-kDaGRα亚型介导了童年创伤对消极情绪的影响，其可以通过涉及全长GRα和FKBP5的直接和间接途径影响个体的消极情绪。

 

总之，炎性反应通过影响GR功能导致HPA轴负反馈调节障碍，HPA轴则处于过度活跃状态。

 

此外，炎性反应系统亦会直接激活HPA轴，导致促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素的产生，并增加5-HT和儿茶酚胺的转换，促进抑郁症的发生。

 

童年创伤是先通过影响GR功能从而导致炎性反应？还是通过炎性反应继而影响GR功能形成反馈环路？这一先后顺序还有待进一步研究。

 

但是，可以说明炎症和激活的细胞因子信号通路与GR信号通路相互作用的串扰机制共同参与了童年创伤与抑郁症的发病过程。

 

●一项Meta分析认为，对于童年创伤影响GR功能从而导致炎性反应这一关系可能接受度更高，即童年创伤及随后促炎细胞因子的释放会导致GR功能异常及慢性炎症。

 

此外，GR负反馈调节应激会引起包括炎性反应及HPA轴在内的许多生理过程。

 

总之，GR作为童年创伤与抑郁症之间的中介之一，与促炎细胞因子形成一个恶性循环，共同影响HPA轴功能与炎性反应过程，这使得个体持续处于慢性炎性反应之中。

 

 

目前，童年创伤作为抑郁症的发病因素一直备受关注，其过程可能与GC、GR及促炎细胞因子密切相关，特别是炎症和神经内分泌变化是否实际上在同一个体中同时发生以及童年创伤对GR及炎性反应的影响先后顺序需要在未来研究中进一步探讨。